Antipsikotikler Nasıl Çalışır?
Şizofreninin patofizyolojisinde merkezde dopamin hipotezi yer alır. Mezolimbik dopamin yolağındaki aşırı aktivite pozitif belirtilerle (sanrı, halüsinasyon), mezokortikal yolaktaki yetersizlik negatif ve bilişsel belirtilerle ilişkilendirilir. Antipsikotikler bu sistemleri farklı oranlarda modüle eder.
- Tipik antipsikotikler: Güçlü D2 reseptör blokeri. Pozitif belirtilerde etkili ama nigrostriatal yolakta blokajla ekstrapiramidal yan etkiler oluşturur.
- Atipik antipsikotikler: D2 ile birlikte 5-HT2A serotonin reseptörünü bloke eder. Serotonin blokajı, prefrontal kortekste dopaminerjik aktiviteyi dolaylı artırarak negatif/bilişsel belirtilerde daha iyi yanıt sağlar; ekstrapiramidal yan etkiler azalır.
- Aripiprazol: D2 parsiyel agonisti — tam blokaj yerine düzenleyici etki yapar. Metabolik yan etkiler düşüktür.
- Klozapin: Birden çok reseptöre etki (D4, 5-HT2A, M1, H1, alfa-1). Eşsiz etkinliği muhtemelen bu çok-hedefli profile bağlıdır.
Atipik Antipsikotikler Detayı
Olanzapin (Zyprexa®)
Akut mani ve şizofrenide hızlı etkili, yüksek yanıt oranlı bir atipik antipsikotik. Doz aralığı 5-20 mg/gün (akut: 20-30 mg). Bipolar depresyon için fluoksetinle kombine formu (Symbyax) bulunur. Başlıca yan etki: Metabolik (kilo artışı, lipid, glukoz). Bu nedenle uzun dönem kullanımda başka bir atipik (aripiprazol, ziprasidon) ile değişim değerlendirilir.
Risperidon (Risperdal®)
Yaygın kullanılan atipik. Doz 2-6 mg/gün. Yüksek dozda ekstrapiramidal yan etkiler artabilir; bu yüzden 6 mg üstü tercih edilmez. Hiperprolaktinemi en belirgin yan etki — galaktore, menstrüel düzensizlik, cinsel işlev bozukluğu yapar. Risperidon depo (Consta®) 2 haftalık enjeksiyon, paliperidon palmitat (Xeplion®, Trevicta®) aylık veya 3 aylık enjeksiyon olarak bulunur.
Quetiapin (Seroquel®)
Sedatif etkisi belirgin atipik antipsikotik. Şizofreni dozu 400-800 mg/gün, bipolar depresyon için 300-600 mg, anksiyete eklenmesi olarak düşük doz (50-150 mg) kullanılır. Uyku düzenleyici olarak da değerlidir. Yan etki: Sedasyon, ortostatik hipotansiyon, kilo artışı.
Aripiprazol (Abilify®)
D2 parsiyel agonist olması nedeniyle benzersiz bir profile sahiptir. Metabolik yan etkiler düşük, kilo artışı sınırlı, prolaktin yükselmesi yapmaz (hatta düşürür). Doz 10-30 mg/gün. Aktive edici etkisi olabilir; bu yüzden bazı hastalar uykusuzluk, akatizi yaşar. Aripiprazol depo formu (Abilify Maintena®) ayda bir enjeksiyon olarak verilir.
Diğer Atipikler
- Paliperidon (Invega®): Risperidonun aktif metaboliti. Yemekle etkileşmez, kararlı kan düzeyi sağlar. Depo formu (Xeplion, Trevicta) yaygın kullanılır.
- Ziprasidon (Geodon®): Metabolik açıdan temiz; yemekle alınması emilim için zorunlu. QT uzaması açısından izlem.
- Lurasidon (Latuda®): Şizofreni ve bipolar depresyonda endike. Düşük metabolik etki. Yemekle alınmalı.
- Brexpiprazol, Kariprazin: Yeni nesil parsiyel agonistler, sınırlı erişim.
Tipik Antipsikotikler
Klasik antipsikotikler, akut ajitasyon, dirençli vakalar veya depo form ihtiyacı durumlarında halen kullanılır:
- Haloperidol (Norodol®): Yüksek potensli D2 blokeri. Akut ajitasyonda IM/IV form etkili. Haloperidol dekanoat depo formu 3-4 haftada bir enjeksiyon olarak verilir.
- Klorpromazin (Largactil®): Düşük potensli, sedatif. Akut uyku bozukluğu eşlikli ajitasyonda yararlı. Hipotansiyon riski var.
- Flufenazin: Yüksek potensli, depo formu (flufenazin dekanoat) eski bir seçenek.
- Zuklopentiksol asetat (Cisordinol-Acuphase®): 3 günlük etki süreli akut formu, akut ajitasyonda hastane ortamında kullanılır.
Tipik antipsikotiklerin başlıca dezavantajı ekstrapiramidal yan etkiler: Akatizi (sürekli hareket etme isteği), distonik tepki (boyun-yüz kasları kasılması), parkinsonizm (titreme, rijitite, bradikinezi), uzun dönem geç diskinezi (yüz-dil-gövde istemsiz hareketleri). Bu yan etkilerin yönetimi için biperiden, propranolol veya benzodiazepinler kullanılabilir.
Klozapin: Dirençli Vakaların İlacı
Klozapin (Leponex®, Klozapol®) tedaviye dirençli şizofrenide diğer tüm ilaçlardan üstündür. CATIE çalışması, dirençli hastalarda klozapinin yanıt oranını anlamlı şekilde yükselttiğini göstermiştir. Ayrıca şizofreni hastalarında intihar riskini azalttığı kanıtlanmıştır.
Klozapin Endikasyonları
- İki farklı antipsikotiğe yeterli doz ve sürede yanıt vermemiş şizofreni
- Süregelen intihar riski olan şizofreni
- Şiddetli geç diskinezi gelişmiş hastalar
- Tedaviye dirençli mani (off-label)
Doz ve Titrasyon
Klozapin çok yavaş titre edilir: 12.5 mg ile başlanır, günde 25-50 mg artırılarak 2-3 haftada 200-450 mg/gün etkin doza çıkarılır. Hipotansiyon ve sedasyon nedeniyle bu yavaşlık güvenliktir. Plazma düzeyi takibi (350-600 ng/mL) etkin doz ayarına yardımcı olur.
Agranülositoz İzlem
Klozapinin en kritik yan etkisi nötrofil sayısında düşmedir (agranülositoz riski %1 civarında, ölümcül olabilir). Bu yüzden zorunlu izlem protokolü:
- İlk 18 hafta: Haftalık tam kan sayımı
- 18-52. hafta: 2 haftada bir
- 52. hafta sonrası: Aylık
Nötrofil sayısı belirli eşiklerin altına düştüğünde ilaç kesilir. Bu protokol nedeniyle klozapin başlamak hekim ve hastadan ek bir kararlılık gerektirir. Ancak aday hastada yıllarca süren tedaviye direncin maliyeti çoğu zaman bu protokolden ağır basar.
Diğer Klozapin Yan Etkileri
- Sedasyon, hipersalivasyon (özellikle gece)
- Kilo artışı, metabolik sendrom
- Konstipasyon (ciddi olabilir; ileus riski)
- Miyokardit (ilk 4 hafta — göğüs ağrısı/dispne dikkat)
- Nöbet eşiği düşmesi (yüksek dozda)
- Ortostatik hipotansiyon
Depo (Uzun Etkili) Antipsikotikler
Depo formlar, ilaç uyumu sorununu çözmenin en etkili yoludur. Aylık veya 3 aylık tek bir enjeksiyon, günlük tablet yükünden kurtarır ve 'unuttum/almadım' nüksünü önler. Türkiye'de mevcut başlıca depo formlar:
| Depo İlaç | Doz Aralığı | Notlar |
|---|---|---|
| Risperidon depo (Consta®) | 2 haftada bir | İlk 3 hafta oral köprü gerekir |
| Paliperidon palmitat (Xeplion®) | Aylık | Oral köprü gerekmez; başlangıç yüklemesi |
| Paliperidon palmitat (Trevicta®) | 3 ayda bir | Önce 4 ay aylık form stabil |
| Aripiprazol depo (Maintena®) | Aylık | Düşük metabolik yan etki |
| Haloperidol dekanoat | 3-4 haftada bir | Maliyet düşük; EPS riski yüksek |
Depo formlar artık yalnızca "uyumsuz hasta" için değil, ilk atak sonrası stabil hastalarda da nüks riskini düşürmek için tercih ediliyor. Hastayla bilinçli bir karar süreci sonrası uygulanır.
Metabolik İzlem Protokolü
Atipik antipsikotiklerin metabolik yan etkileri uzun dönemde kardiyovasküler hastalık ve diyabet riskini ciddi artırır. Bu nedenle düzenli izlem zorunludur.
- Başlangıç: Tam kan, açlık glukoz, lipid paneli, karaciğer, EKG (gerekirse)
- Haftalık (ilk 4 hafta): Kilo, kan basıncı, yan etki sorgulama
- 1. Ay: Tam kan, vücut ağırlığı, bel çevresi
- 3. Ay: Kilo, açlık glukoz, lipid paneli
- Sonra 6 ayda bir: Tam metabolik panel + tiroid + prolaktin (gerekirse)
- Klozapinde özel: İlk 18 hafta haftalık tam kan, sonra 2 hafta, ardından aylık
- Yıllık: EKG (kardiyak risk faktörleri varsa daha sık), prolaktin
Metabolik bozulma görülürse: Beslenme/egzersiz danışmanlığı, gerekirse metformin eklenmesi, dirençli vakalarda metabolik açıdan daha temiz bir antipsikotike (aripiprazol, ziprasidon, lurasidon) geçiş düşünülür.
Antipsikotik Tedavi Süresi
Şizofreni gibi kronik bir tablo için tedavi süresi uzundur:
- İlk atak sonrası: En az 1-2 yıl idame önerilir.
- İkinci atak sonrası: En az 5 yıl idame.
- Üçüncü atak / kronik şizofreni: Süresiz idame; kesim genellikle önerilmez.
Kesim kararı asla 'iyi hissetme' temelli alınmaz. Plan psikiyatristle birlikte yapılır, kademeli (aylar süren) bir azaltma uygulanır ve erken uyarı belirtileri yakından izlenir. Aile katılımı bu süreçte değerlidir. Detaylı yan etki yönetimi için İlaç Yan Etkileri Yönetimi rehberine, aile yaklaşımı için Şizofreni Aile Rehberi'ne bakabilirsiniz.